عاد من المنفي وقام بتأسيس حزب الوفد المصري ودخل الانتخابات البرلمانية عام 1923م ونجح فيها حزب الوفد باكتساح. تولي رئاسة الوزراء من عام 1923م واستمر حتي عام 1924م حيث تمت حادثة اغتيال السير لي ستاك قائد الجيش المصري وحاكم السودان والتي اتخذتها سلطات الاحتلال البريطاني ذريعة للضغط علي الحكومة المصرية حيث وجه اللورد اللنبي إنذارا لوزارة سعد زغلول يطالب فيه:
أن تقدم الحكومة المصرية اعتذارا عن هذه الجريمة.
تقديم مرتكبي هذه الجريمة والمحرضين عليها للمحاكمة والعقاب.
تقديم تعويضا مقداره نصف مليون جنيه استيرليني للحكومة البريطانية.
أن تسحب القوات المصرية من السودان.
أن تقوم بزيادة مساحة الأراضي المزروعة قطنا في السودان.
كان الإنجليز يهدفون من هذا الإنذار إلى إبعاد مصر عن السودان لتنفرد بها بريطانيا ووضع السودان ومصر في تنافس اقتصادي حول محصول القطن وظهور إنجلترا بمظهر المدافع عن مصالح السودان إزاء مصر. وافق سعد زغلول علي النقاط الثلاثة الأولي ورفض الرابعة. فقامت القوات الإنجليزية بإجلاء وحدات الجيش المصري بالقوة من السودان، فتقدم سعد زغلول باستقالته.وقام الملك فؤاد بتكليف زيور باشا برئاسة الوزارة كما قام بحل البرلمان. ولكن نواب البرلمان اجتمعوا خارج البرلمان وقرروا التمسك بسعد زغلول في رئاسة الوزراء. فقامت الحكومة البريطانية بإرسال قطع بحرية عسكرية قبالة شواطئ الإسكندرية في مظاهرة تهديدية، لذلك قرر سعد زغلول التخلي عن فكرة رئاسة الوزراء حتي لا يعرض مصر لنكبة أخرى مثل ما حدث عام 1882م.
وتم قبول استقالته في 24 نوفمبر سنة 1924. وخاض صراعا مع الملك فؤاد واحزاب الاقلية المتعاونة مع الملك دفاعا عن الدستور، وتوج كفاحه بفوز حزب الوفد بالغلبية البرلمانية مرة ثانية عام ١٩٢٧ وانتخب سعد رئسيا لمجلس النواب حتي وفاته عام 1927م
توفي سعد زغلول في 23 أغسطس 1927، ودفن في ضريح سعد المعروف ببيت الأمة الذي شيد عام 1931 ليدفن فيه زعيم أمة وقائد ثورة ضد الاحتلال الإنجليزي (ثورة 1919). فضلت حكومة عبد الخالق ثروت وأعضاء حزب الوفد الطراز الفرعوني حتى تتاح الفرصة لكافة المصريين والأجأنب حتى لا يصطبغ الضريح بصبغة دينية يعوق محبي الزعيم المسيحيين والأجانب من زيارته ولأن المسلمين لم يتذوقوا الفن الفرعوني وكأنوا يفضلون لو دفن في مقبرة داخل مسجد يطلق عليه اسمه فأهملوه حتى اتخذ عبد الرحيم شحاتة محافظ القاهرة قرارا بترميمه على نفقة المحافظة كما وضعه على الخريطة السياحية للعاصمة